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Pharmacologie

Dans son sens le plus restreint, la pharmacologie est la science des médicaments. Mais une telle définition ne peut actuellement satisfaire un pharmacologue, car la différence entre médicament, poison et substance jouant un rôle hormonal ou neurohumoral n’est pas claire et dépend souvent de la dose utilisée et de l’orientation de la recherche. En revanche, la définition proposée par Torald Sollmann, auteur d’un célèbre Manual of Pharmacology (1917), apparaît beaucoup plus satisfaisante ; elle confère, en outre, à cette discipline une valeur de science fondamentale : la pharmacologie est la science qui étudie les effets du milieu chimique environnant sur la matière vivante. De ce milieu chimique, sont exclus les corps qui participent au métabolisme cellulaire et qui, de ce fait, sont l’objet de la biochimie. Toute substance capable de perturber les mécanismes physiologiques est une drogue ; les médicaments sont des drogues employées à des fins thérapeutiques. Par suite, la pharmacologie se trouve au carrefour de la physiologie, de la biochimie, de la biophysique et de la physiopathologie. Seuls la nature d’un certain nombre de problèmes, la façon de les envisager et l’élaboration de concepts la différencient et lui confèrent son individualité.

Pour expliquer le mécanisme d’action des médicaments, la pharmacologie doit s’intéresser aux phénomènes se produisant au niveau moléculaire et suivre les progrès de la biologie moléculaire. Elle deviendrait alors « la science des interactions des molécules chimiques avec la matière vivante ». Dans cet esprit, le terme de pharmacologie moléculaire apparaît dans les ouvrages, les revues et les congrès de pharmacologie.

Il était d’usage de subdiviser la pharmacologie en six branches majeurs :

– La pharmacognosie étudie les sources des drogues naturelles et leurs principes actifs. Elle aide à reconnaître ces dernières selon des critères botaniques ou physicochimiques. Anciennement appelée « matière médicale », la pharmacognosie joue le rôle d’intermédiaire entre la chimie, la botanique et la pharmacodynamie.

– La pharmacodynamie s’intéresse aux perturbations physiologiques provoquées par les drogues sur l’organisme sain ou malade (pathopharmacodynamie). Branche la plus active, la plus vivante et la plus riche de la pharmacologie, elle tend à expliquer l’action exercée par les drogues, en relation avec des perturbations de mécanismes biochimiques ou biophysiques.

– La toxicologie a pour but d’étudier les effets nocifs des drogues, conséquences de leurs propriétés pharmacologiques. Ces effets se manifestent lorsque la drogue possède des actions indésirables, mais inséparables de son effet thérapeutique, ou qu’un dosage trop élevé a été employé, ou qu’un individu se révèle particulièrement sensible à l’une d’entre elles, ou encore qu’apparaissent des propriétés pharmacologiques inhabituelles. Parfois la drogue, en s’unissant à des protéines du sang, suscite la formation d’anticorps, et provoque lors d’une administration ultérieure des réactions allergiques. Parfois encore la drogue déclenche l’apparition de maladies évoluant pour leur propre compte même après l’arrêt de la médication : néphrose lipoïdique causée par la triméthadione, lupus érythémateux dû aux hydralazines, hépatite, néphrite, etc.

– La pharmacie étudie les formes d’administration des médicaments chez l’homme. Actuellement, elle a encore une importance majeure, mais avec l’avènement des spécialités elle est passée de l’âge artisanal à l’âge industriel. La pharmacie comporte une branche importante : l’étude de la biodisponibilité, c’est-à-dire l’évaluation de la fraction absorbée de la drogue présente dans une forme pharmaceutique. La pharmacie participe par là, avec la pharmacocinétique, à une analyse approfondie des effets médicamenteux, qui constitue la pharmacologie clinique.

– La pharmacocinétique étudie la destinée des substances chimiques dans l’organisme : absorption, liaison aux protéines plasmatiques, distribution, métabolisme, excrétion. Son importance fut pressentie par Otto Schmiedeberg au XIXe siècle ; ses lois ont été énoncées en 1937 par T. Theorell. L’émergence de cette sous-discipline est la conséquence de l’évolution rapide des méthodes d’analyse chimique. Les applications pratiques de la pharmacocinétique sont très importantes pour la poursuite d’un traitement. Elles visent à obtenir des concentrations plasmatiques efficaces et inférieures aux concentrations toxiques. La pharmacocinétique conditionne les doses d’attaque, les doses d’entretien, la fréquence des administrations. Le dosage des médicaments dans le sang permet la surveillance du traitement. La demi-vie biologique d’une substance est le temps au bout duquel ne reste dans l’organisme que 50 p. 100 de la dose administrée. C’est la durée généralement prise en compte pour une réadministration.

– La pharmacothérapie, qui représente aujourd’hui au moins 80 p. 100 de la thérapeutique, est l’application des drogues au traitement des maladies humaines. Elle est reliée à l’innovation thérapeutique.

La découverte d’un nouveau médicament dépend de la voie de recherche adoptée. On peut partir d’une approche pharmacodynamique qui consiste à déterminer, par la théorie, quels sont les corps chimiques capables de modifier, dans le sens bénéfique, un chaînon physiologique ou physiopathologique. Une autre méthode, à point de départ chimique, synthétise toutes les molécules possibles dans une série de corps peu étudiée jusque-là, afin de les soumettre à un tamisage (screening) pour analyser toutes leurs propriétés pharmacologiques.

Après un rappel de l’histoire de la pharmacie, de l’artisanat à l’industrie, il sera question dans les pages qui suivent de pharmacologie clinique puis de pharmacodynamie (plus précisément de pharmacochimie). Médicaments et toxicologie font l’objet d’articles distincts.

1. La pharmacologie des origines à nos jours

Selon Auguste Comte, on ne connaît bien une science que si on peut en tracer l’histoire ; on essayera donc de brosser un rapide historique de la pharmacologie.

• De l’âge magique aux découvertes des « chimiatres »

Les origines sont lointaines et datent vraisemblablement des âges préhistoriques. Nos ancêtres arboricoles avaient probablement remarqué les effets sur l’organisme des narcotiques, tel l’opium, ainsi que les propriétés cathartiques de certaines plantes. L’utilisation par les peuplades primitives de stimulants, d’hypnotiques et de poisons pour la chasse ou la pêche appuie cette hypothèse. Les effets de l’alcool sur le comportement humain furent aussi remarqués et utilisés très tôt.

Cependant, la pharmacologie, comme la médecine, n’était pas séparée de la philosophie et de la religion. Les explications étaient entachées de mysticisme et souvent mal rapportées à leurs causes réelles, bien que l’observation des effets fût assez poussée. Il y a de bonnes raisons de penser que la psychopharmacologie était utilisée à une large échelle et que les drogues hallucinogènes étaient employées par les mages, les prophètes et la pythie, au cours de la célébration des mystères d’Eleusis. En outre, de nombreuses légendes pourraient avoir été créées en raison de l’usage de ces drogues. Toutefois, l’état psychologique n’était pas rapporté à l’effet de la drogue, mais permettait, croyait-on, une communication plus aisée avec les dieux.

Les Égyptiens connaissaient les effets diurétiques de la scille et faisaient usage du bicarbonate de sodium et de l’alun comme le rapporte le papyrus d’Ebers. Les drogues étaient à ce point recherchées que le pharaon Thoutmosis III entreprit une expédition militaire en Syrie, notamment, pour se procurer des plantes médicamenteuses.

Les Grecs utilisèrent de nombreuses plantes. Théophraste, en l’an 350 avant J.-C., décrivit quatre cent cinquante plantes médicinales dans son herbier. Hippocrate (Ve s. av. J.-C.) sépara, le premier, la médecine de la magie et de la religion. Bien que sa médecine fût surtout expectative, il utilisa néanmoins trois cent cinquante plantes dont la belladone, la jusquiame, l’opium, la vératrine. L’herbier de Dioscoride (Ier s. apr. J.-C.) contient la description de cinq cents plantes.

Les Romains, héritiers des Grecs, utilisèrent aussi les ressources de la botanique, et Galien (IIe s. apr. J.-C.) décrit quatre cents plantes médicinales ; c’est pourquoi on appelle pharmacie galénique la partie de la pharmacologie utilisant des extraits de plantes. Pline l’Ancien (Ier s. apr. J.-C.) mentionne les effets narcotiques de l’opium et reconnaît à son tour les propriétés diurétiques de la scille. Arpuleius connaissait les effets cathartiques de la coloquinte, et ceux de la mandragore sur le système nerveux central. Rappelons, accessoirement que, sous l’Empire romain, les empoisonneurs exploitaient les propriétés toxiques de nombreuses plantes. Toutefois, aucun travail expérimental n’avait lieu et les connaissances étaient purement empiriques et entachées de mysticisme. À la disparition de l’Empire romain, l’art de guérir se transmit et se développa dans les monastères de la chrétienté et dans l’Empire arabe.

Aux Indes, on faisait un usage millénaire de nombreuses plantes, ainsi Rauwolfia serpentina dans le traitement de la folie. Cette plante et son alcaloïde actif, la réserpine, furent introduits en 1950 dans la médecine occidentale pour traiter la manie et l’hypertension (cf. NEUROLOGIE et PSYCHOPHARMACOLOGIE). Depuis lors, la réserpine a suscité, au sujet de son mécanisme d’action, de très nombreux travaux qui ont ouvert une ère nouvelle en pharmacologie ; en effet, elle a permis aux chercheurs, d’une part, de pressentir l’importance des médiateurs chimiques dans les mécanismes psychophysiologiques, d’autre part, d’entreprendre une analyse biochimique détaillée du système nerveux sympathique.

Souvent, la découverte des propriétés pharmacologiques des drogues fait l’objet de légendes hautes en couleur. Ainsi, un bodhisattva avait fait vœu de contempler les vertus du bouddha pendant neuf ans sans dormir. Il s’assit donc sous un arbre, mais s’endormit la troisième année. Les dieux eurent pitié de lui et une feuille de l’arbre tomba sur ses paupières et le réveilla. Ainsi naquit le thé... En Arabie, un imām était ulcéré de la somnolence de ses ouailles durant la prière. Un jour, jetant un regard à l’extérieur, il voit un chameau « danser » après avoir mangé les fruits d’un arbre, le caféier. Ainsi se répandit l’usage du café. Vers la fin du Moyen Âge, une renaissance de la pharmacothérapie se développa en Italie, en particulier à Bologne et Padoue, et en Angleterre, à Oxford. On rejeta l’autorité des Anciens, et la médecine se sépara définitivement de la philosophie ou de la religion. À cette époque vivait un personnage étonnant, Theophrastus Bombatus von Hohenheim (1493-1541), dit Philippus Aureolus Paracelsus, couramment appelé Paracelse. Ce médecin suisse, dont l’herbier est célèbre, refusa véhémentement l’autorité des Grecs. Lié avec les alchimistes, il introduisit en thérapeutique les composés minéraux. De ce fait, il fut le premier des « chimiatres » (expression méprisante en usage au Moyen Âge), mais aussi le précurseur de la chimiothérapie.

En ce temps fut introduite la thérapeutique de la syphilis par le mercure : Rabelais ne prétendait-il pas que les syphilitiques devaient être isolés dans une chambre noire et soignés, jusqu’à la perte de leurs dents, par des administrations de ce métal ? On peut pressentir ainsi qu’il faut quelquefois aller jusqu’à un phénomène toxique pour obtenir un effet thérapeutique majeur.

Tous les chimiatres ne furent pas aussi heureux que Paracelse. Un de ses disciples,